Wanita hamil boleh disaring bagi pelbagai kerumitan (komplikasi) semasa kehamilan mereka. Kebanyakan penyaringan pralahir piwaian mampu mengesan sindrom Down. Nasihat genetik serentak dengan ujian genetik, seperti amniocentesis, chorionic villus sampling (CVS), atau ujian darah tali pusat sebelum dipotong (percutaneous umbilical blood sampling (PUBS)) biasanya ditawarkan pada keluarga yang berisiko mendapat anak dengan sindrom Down, atau di mana ujian paralahir yang normal menunjukkan kemungkinan timbul masaalah. Penyaringan genetik seringkali dilakukan pada wanita mengandung melebihi 30 atau 35 tahun.

Amniocentesis dan CVS dianggap prosedur menceroboh, dari mana ia membabitkan memasukkan peralatan kedalam uterus, dan dengan itu membawa kemungkinan kecil risiko menyebabkan kecederaan fetus atau keguguran. Terdapat beberapa penyaringan tidak-menceroboh biasa yang boleh mengesan samaada fetus mempunyai sindrom Down. Ini biasanya dilakukan pada akhir tempoh satupertiga kehamilan (trimester) pertama atau awal tempoh duapertiga kehamilan. Disebabkan cara penyaringan, setiapnya mempunyai peluang yang ketara bagi kesilapan positif, mencadangkan fetus mempunyai sindrom Down sedangkan fetus tidak mempunyai kecacatan genetik. Penyaringan positif perlu disahkan sebelum diagnosis sindrom Down dilakukan. Prosedure penyaringan biasa bagi sindrom Down diberikan pada jadual Table 1.

Sungguhpun dengan penyaringan tidak menceroboh terbaik, kadar pengesanan adalah sekitar 90%–95% dan kadar positif palsu adalah 2%–5%. Positif palsu boleh disebabkan oleh banyak fetus yang tidak dikesan (amat jarang dengan ujian ultrasound), tarih kehamilan yang salah, atau variasi normal pada protin.